Activation du nano

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 12748 (2022) Citer cet article

1518 Accès

18 Altmétrique

Détails des métriques

Bien que la radioembolisation avec des microsphères d'yttrium-90 (Y-90) soit un traitement prometteur pour le carcinome hépatocellulaire (CHC), des réponses plus faibles dans les tumeurs avancées et de haut grade présentent un besoin urgent d'augmenter son efficacité tumoricide. Le but de cette étude était de déterminer si les microsphères de Y-90 utilisées en clinique activent des nano-photosensibilisateurs sensibles à la lumière pour améliorer le stress oxydatif et la cytotoxicité des cellules de carcinome hépatocellulaire (CHC) par rapport au Y-90 seul in vitro. La production d'oxygène singulet et de radicaux hydroxyles était améliorée lorsque les microsphères Y-90 étaient en présence de plusieurs nano-photosensibilisateurs, par rapport à celles seules dans des conditions acellulaires. Les cellules HCC humaines SNU-387 et HepG2 ont démontré une viabilité significativement inférieure lorsqu'elles étaient traitées avec des microsphères Y-90 de faible activité (0,1 à 0,2 MBq/0,2 mL) et un nano-photosensibilisateur composé à la fois de dioxyde de titane (TiO2) et de titanocène (TC). marqué à la transferrine (TiO2-Tf-TC) par rapport aux microsphères Y-90 seules ou aux cellules non traitées. Le stress oxydatif cellulaire et la mort cellulaire ont démontré une dépendance linéaire à l'égard de l'Y-90 à des activités plus élevées (jusqu'à 0,75 MBq/0,2 mL), mais étaient significativement plus accentués en présence de concentrations croissantes de TiO2-Tf-TC dans le SNU-387 peu différencié. Lignée cellulaire HCC (p < 0,0001 et p = 0,0002 respectivement) mais pas la lignée cellulaire HepG2 bien différenciée. L'ajout de TiO2-Tf-TC à des cellules hépatocytaires humaines normales THLE-2 n'a pas augmenté le stress oxydatif cellulaire ni la mort cellulaire en présence de Y-90. L'activité tumoricide accrue des nano-photosensibilisants avec les microsphères Y-90 constitue une stratégie de traitement d'appoint potentiellement prometteuse pour certains sous-groupes de patients. Des applications dans des modèles de CHC in vivo cliniquement pertinents sont en cours.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est une tumeur maligne primitive du foie qui constitue la quatrième cause de décès par cancer dans le monde et qui devrait encore augmenter dans les populations occidentales avec l'augmentation significative des maladies hépatiques chroniques secondaires à la stéatohépatite non alcoolique1,2,3, 4. Malgré les progrès récents des agents systémiques tels que l’immunothérapie, il persiste une cohorte importante de non-répondeurs ou de mauvais répondeurs à ces agents, ce qui nécessite des innovations thérapeutiques5. La radioembolisation de l'yttrium-90 (Y-90) implique l'administration mini-invasive et guidée par l'image de microsphères incrustées du radionucléide pur émetteur bêta Y-90 à haute énergie vers les tumeurs hépatiques de manière précise et sélective directement via leur apport artériel, ce qui entraîne radiothérapie interne hautement concentrée6. Des réponses objectives efficaces et durables sont obtenues lorsque les microsphères Y-90 sont administrées aux tumeurs CHC à des doses de rayonnement absorbées élevées7,8,9. Malgré cela, la radioembolisation à l'Y-90 présente plusieurs limites, notamment des taux de réponse plus faibles chez les patients présentant un CHC à un stade avancé, chez ceux présentant des tumeurs peu différenciées, et lorsqu'une dose tumorale de rayonnement Y-90 adéquate ne peut pas être obtenue en raison d'une mauvaise circulation vasculaire. conduits ou hétérogénéités de dose significatives au niveau micro-dosimétrique10,11,12,13,14. Cela met en évidence la nécessité d'innover dans ce paradigme de traitement pour améliorer l'efficacité cytotoxique de l'Y-90 à des doses de rayonnement plus faibles afin d'étendre ses avantages thérapeutiques à ces patients plus vulnérables et à haut risque.

Les radionucléides émetteurs bêta émettent une lumière visible proche de l’ultraviolet jusqu’au bleu, connue sous le nom de rayonnement Cerenkov (CR)15,16,17. Cette lumière, ainsi que l'énergie directe de la particule bêta, peuvent activer des médicaments sensibles à la lumière appelés nano-photosensibilisateurs pour générer des espèces réactives de l'oxygène (ROS) tumoricides grâce à un processus de thérapie photodynamique (PDT) (Fig. 1A) 17,18. In vivo, la PDT entraîne la mort de la tumeur par le biais de processus multidimensionnels impliquant des dommages cellulaires directs, un arrêt microvasculaire et l'activation de la réponse immunitaire antitumorale par la mort cellulaire immunogène19. Des travaux antérieurs ont montré que les émetteurs de positons tels que le F-18, le Zr-89 et le Ga-68 peuvent servir de sources efficaces d’activation de nano-photosensibilisateurs pour produire ce PDT18,20,21,22,23 « indépendant de la profondeur ». Il a été démontré que l'Y-90 est l'un des émetteurs CR les plus brillants et les plus efficaces de tous les radionucléides utilisés à des fins médicales, ce qui, avec ses particules bêta de haute énergie, le place dans une position optimale pour activer les nano-photosensibilisateurs afin d'obtenir une efficacité tumoricide améliorée grâce à une combinaison de radiothérapie et de PDT24,25,26,27,28.